B12-vitamiin ja metformiin: kas need sobivad koos?

Teemad: b12-vitamiin · puudus · koostoimed · väsimus

B12-vitamiin ehk kobalamiin on vees lahustuv vitamiin, mida keha vajab punaste vereliblede tootmiseks, närvisüsteemi talitluseks ja DNA sünteesiks. Keha ei tooda seda ise – kogu vajalik kogus peab tulema toidust või preparaadist. Metformiin, 2. tüüpi diabeedi esmavaliku ravim, häirib seda protsessi konkreetsel viisil: pikaajalisel kasutamisel väheneb soolestiku võime B12-vitamiini omastada. Tegemist ei ole harva esineva kõrvalnähuga – uuringute järgi areneb madal B12-vitamiini tase kuni kolmandikul metformiini pikaajalistest kasutajatest.

Miks metformiin B12-vitamiini imendumist häirib

B12-vitamiini imendumine on keeruline protsess. Toidust vabanenud B12 peab soolestikus seonduma „sisemise faktoriga“ – valguga, mida toodetakse maos – ning see kompleks imendub alles niudesoole lõpuosas, kaltsiumist sõltuva mehhanismi kaudu.¹ Just siia sekkub metformiin.

Täpne mehhanism on üllataval kombel siiani teadmata. Kliinilised allikad kirjeldavad seost pigem malabsorptsiooniga üldiselt – metformiin muudab kuidagi niudesoole limaskesta funktsiooni või mõjutab kaltsiumist sõltuvat imendumisprotsessi, ilma et põhjus oleks täpselt kaardistatud.² Mõned uuringud viitavad ka soolestiku bakteriaalse ülekasvu rollile, mida metformiin võib soodustada.

See ei tähenda, et metformiin oleks halb ravim. Vastupidi – see on 2. tüüpi diabeedi ravis kõige laiemalt kasutatud esmavaliku preparaat, millel on tõestatud kasu südame-veresoonkonna riski vähendamisel.³ B12-vitamiini imendumise häire on tuntud, ent ravitav ja jälgitav kõrvalnäht – mitte põhjus ravimist loobuda.

Seos metformiini ja B12-vitamiini vahel jääb patsiendile sageli selgitamata – diabeediravi alustamisel räägitakse veresuhkrust, mitte sellest, mis samal ajal toitainete tasemega juhtuda võib. Kui väsimus või kipitus tekivad alles pärast aastaid kestnud ravi, tasub mõelda mitte ainult diabeedile endale, vaid ka sellele, kas põhjus võib peituda mujal.

Kui levinud on B12-vitamiini puudus metformiini kasutajatel

B12-vitamiini tase diabeedihaigetel on teema, mis väärib rohkem tähelepanu, kui sellele praegu pööratakse. Numbrid varieeruvad uuringuti märkimisväärselt – sõltuvalt sellest, millist piirmäära „puuduseks“ loetakse ja kui kaua patsiendid ravi on saanud. Süstemaatilised ülevaated toovad välja vahemiku 5,8–33% pikaajalistel metformiini kasutajatel.⁴ See on lai vahemik, kuid isegi selle alumine piir tähendab, et tegemist pole haruldase kõrvalnähuga.

Nagu kevadväsimuse põhjuseid käsitlev artikkel selgitab, on madal B12-vitamiini tase üks levinumaid, kuid sageli avastamata jäävaid väsimuse põhjuseid – mitte ainult diabeetikutel, vaid laiemalt.

Kõige täpsema pildi annab suur juhuslikustatud platseebokontrollitud uuring, mille tulemusi on kajastanud ka Eesti Arst. 390 patsienti said 4,3 aasta jooksul kas metformiini või platseebot. Metformiinravi rühmas langes B12-vitamiini tase keskmiselt 19% võrra ning uuringu lõpuks oli B12-vitamiini defitsiit tekkinud 7,2%-l patsientidest.⁵ Lihtsustatult: 4,3 aasta jooksul põhjustab metformiinravi ühe uue B12-vitamiini defitsiidi juhu iga 14 ravitud patsiendi kohta.

Risk ei jaotu ühtlaselt – see kasvab koos ravi kestuse ja annusega. Hiina multitsentrilises uuringus, kus osales üle tuhande patsiendi, oli seos annusega selge:

Erinevus on statistiliselt oluline.⁶ Ravi kestus iseenesest (alla või üle 3 aasta) ei mõjutanud tulemust sama selgelt kui annus – see viitab sellele, et annuse suurus on olulisem riskitegur kui pelgalt aastate arv.

Millal risk kõige suurem on

Mõned metformiini kasutajad on B12-vitamiini puuduse suhtes haavatavamad kui teised. Peamised riskitegurid, mida apteegis ja arstivastuvõtul tasub silmas pidada:

• Ravi kestus üle 4 kuu – see on üldlevinud lävend, millest alates arvestatakse riskirühma kuulumisega²
• Suur ööpäevane annus – eriti 1500 mg ja rohkem
• Samaaegne prootonpumba inhibiitorite kasutamine – näiteks omeprasool vähendab maohappe hulka, mis on samuti vajalik B12-vitamiini vabanemiseks toidust; koos metformiiniga võib risk kuhjuda⁷
• Pikk diabeedi kestus – üle 2 aasta kestnud haigust on mitmes uuringus seostatud suurema defitsiidiriskiga

Kui mitu neist teguritest langevad kokku, on B12-vitamiini taseme kontroll põhjendatum kui juhuslik pisteline kontroll.

B12-vitamiini ja prootonpumba inhibiitorite koostoime väärib eraldi tähelepanu, sest paljud diabeetikud kasutavad prootonpumba inhibiitoreid ka muudel põhjustel – näiteks kõrvetiste või maohaavandi tõttu. B12-vitamiini ja omeprasooli kombinatsioon iseenesest ei ole ohtlik, kuid kahe imendumist häiriva teguri kokkulangemine (metformiin + PPI) suurendab defitsiidiriski enam kui kumbki tegur eraldi.

B12-vitamiini puudus vs. diabeetiline neuropaatia – miks neid segi aetakse

Siin peitub kliiniline probleem, mis teeb metformiini-B12 seose eriti oluliseks: B12-vitamiini puuduse sümptomid ja diabeetilise neuropaatia sümptomid kattuvad suures osas. Mõlemad põhjustavad tuimust, kipitust ja nõrkust jalgades ning kätes. Kui arst näeb diabeetikul neuropaatia tunnuseid, on loomulik eeldada, et põhjuseks on diabeet ise – kuigi tegelik põhjus võib olla ravitav B12-vitamiini puudus.

See eristus pole akadeemiline detail. Kui polüneuropaatia tunnused on kestnud üle 6 kuu enne B12-vitamiini asendusravi alustamist, võivad kahjustused osutuda püsivaks.¹ Teisisõnu – mida kauem peetakse B12-vitamiini puudust diabeedi „loomulikuks kulgemiseks“, seda suurem on risk, et närvikahjustus ei taandu enam täielikult.

Praktikas tähendab see, et diabeetikul, kellel tekivad uued või süvenevad neuropaatia sümptomid, tasub kaaluda B12-vitamiini taseme kontrolli – eriti kui ta on metformiini kasutanud pikemat aega. Vereanalüüsis annab esmase vihje ka erütrotsüütide keskmise mahu (MCV) suurenemine, mis võib B12-vitamiini puudusele viidata juba enne kliiniliste sümptomite teket.⁵

Milliseid vitamiine ei tohi metformiiniga koos võtta

Küsimus „milliseid vitamiine ei tohi koos võtta“ kerkib sageli laiemalt esile, kui inimene otsib infot mis tahes ravimi ja toidulisandi koostoimete kohta. B12-vitamiini puhul on vastus lihtne: otsest „ei tohi koos võtta“ piirangut siin tegelikult ei ole – B12-vitamiini ja metformiini koosvõtmine ei ole ohtlik ega vastunäidustatud. Vastupidi: kuna metformiin ise põhjustab B12-vitamiini taseme langust, on B12-vitamiini preparaat sageli just see, mida soovitatakse diabeediravi kõrvale lisada, mitte vältida.

Segadus tekib tõenäoliselt laiemast küsimusest, kuidas ravimid ja toidulisandid omavahel suhestuvad. Metformiini puhul on tegelik koostoime pigem vastupidises suunas – ravim vähendab vitamiini taset, mitte ei suurenda selle toimet ohtlikult. Sarnane, kuid eraldiseisev koostoime kehtib ka prootonpumba inhibiitorite (nt omeprasooli) puhul: needki langetavad B12-vitamiini taset, kuna vähendavad maohappe hulka, mis on vajalik vitamiini vabanemiseks toidust.⁷ Kui inimene kasutab mõlemat – metformiini ja PPI-d – korraga, on põhjust B12-vitamiini taset veelgi hoolikamalt jälgida.

Laiemalt puudutavad B12-vitamiini koostoimed ravimitega kõiki preparaate, mis mõjutavad mao happesust või soolestiku imendumisvõimet. Metformiini puhul on seos siiski kõige paremini uuritud ja kliiniliselt kõige olulisem, kuna diabeediravi on pikaajaline ja puudutab suurt hulka inimesi.

Kui palju B12-vitamiini vajab keha

Metformiini kasutajate jaoks pole vajadus teistsugune kui teistel täiskasvanutel – muutub see, kui hästi see vajadus tegelikult kaetud saab. Euroopa Toiduohutusameti (EFSA) kehtestatud piisava tarbimise tasemed (AI) näevad ette järgmised kogused:

[annus]

Täiskasvanule on soovituslik piisav kogus 4 µg päevas, rasedatel 4,5 µg ja imetavatel naistel 5 µg.⁸ Toidupakenditel kasutatav võrdlusväärtus (NRV) on 2,5 µg. B12-vitamiinil pole kehtestatud ülemist ohutuspiiri (UL) – see on üks vähestest vitamiinidest, mille puhul teadus pole seni tuvastanud pikaajalise suurte annuste tarbimisega seotud toksilisust, kuna vees lahustuv liig eritub organismist neerude kaudu.⁸

See tähendab praktikas, et metformiini kasutajal pole vaja karta B12-vitamiini preparaadi „üleannustamist“ – probleem on pigem vastupidine: ebapiisav imendumine.

Sarnaselt sellele, kuidas B12-vitamiini ja folaadi tasemed mõjutavad väsimust ka tervetel inimestel, ei piirdu B12-vitamiini mõju energiatasemele ainult diabeetikutega – see on üldisem seos, mis muudab regulaarse kontrolli mõistlikuks igaühele, kellel võib imendumine olla häiritud.

Proviisori kommentaar

B12-vitamiini ja metformiini koostoimest küsitakse apteegis harvemini, kui peaks. Enamasti tullakse hoopis väsimuse, kipituse või „millegi ebamäärase“ pärast – ning B12-vitamiin tuleb jutuks alles siis, kui vereanalüüs on juba tehtud ja tulemus madal. See on kahetsusväärne, sest ennetav teadlikkus oleks lihtne viis probleemi varem märgata.

Vähemtuntud fakt: erinevalt paljudest teistest B12-vitamiini puuduse põhjustest (nt taimetoitlus, pernitsioosne aneemia) ei ole metformiinist tingitud puudus alati „kõik või mitte midagi“ – see areneb tavaliselt aeglaselt aastate jooksul ning avastatakse sageli alles rutiinse vereanalüüsi käigus, mitte selgete sümptomite tõttu.

Kolm praktilist soovitust:

• Kontrolli B12-vitamiini taset, kui metformiini on kasutatud üle aasta – eriti kui annus on suur või lisandub PPI kasutamine
• Ära oota sümptomeid – MCV suurenemine vereanalüüsis võib ilmneda enne kliinilisi nähte
• Vali imendumist toetav vorm, kui suukaudne omastamine on juba niigi häiritud

Oluline: B12-vitamiini preparaat ei asenda metformiinravi ega mõjuta diabeediravi tulemuslikkust. Tegemist on kahe eraldiseisva, kuid koos jälgimist vajava teemaga.

B12-vitamiini preparaat sobib eriti hästi just neile, kes kasutavad metformiini juba pikemat aega või kombineerivad seda prootonpumba inhibiitoriga – mõlemal juhul on ennetav lähenemine mõistlikum kui puuduse tekkimise ootamine.

Väsimus, mida paljud diabeetikud omistavad automaatselt diabeedile endale, võib olla ka päevase energiataseme kõikumise laiem probleem, mille puhul B12-vitamiini tase on vaid üks paljudest võimalikest teguritest. Sellegipoolest on see üks väheseid tegureid, mida saab lihtsa vereanalüüsiga kinnitada või välistada – erinevalt paljudest teistest väsimuse põhjustest.

KKK

Kas metformiini ja B12-vitamiini tohib koos võtta?

Jah, see on nii ohutu kui ka sageli soovitatav kombinatsioon. Metformiin ise vähendab B12-vitamiini taset, mistõttu preparaat aitab pigem seda tasakaalustada, mitte ei tekita ohtlikku koostoimet.

Miks arst käskis mul B12-vitamiini taset kontrollida, kui ma võtan ainult diabeediravimit?

Metformiin häirib pikaajalisel kasutamisel B12-vitamiini imendumist soolestikus. Arst soovitab kontrolli, et avastada võimalik puudus enne, kui tekivad püsivad neuroloogilised sümptomid.

Kui kaua peab metformiini võtma, enne kui B12-vitamiini tase langeb?

Riskirühma kuuluvaks loetakse tavaliselt patsiente, kes on metformiini kasutanud üle 4 kuu. Suurema languse ja defitsiidi tekke tõenäosus kasvab aastatega, eriti kui annus on üle 1500 mg päevas.

Kas kõigil metformiini kasutajatel tekib B12-vitamiini puudus?

Ei. Uuringute järgi areneb defitsiit ligikaudu 6–33%-l pikaajalistest kasutajatest, olenevalt annusest, ravi kestusest ja individuaalsetest teguritest. Enamikul kasutajatel jääb tase normi piiridesse.

Kas B12-vitamiini puuduse sümptomid on samad mis diabeetilise neuropaatia sümptomid?

Suures osas kattuvad – mõlemad põhjustavad tuimust ja kipitust jäsemetes. See on üks põhjusi, miks B12-vitamiini puudus jääb diabeetikutel sageli avastamata: sümptomid omistatakse ekslikult diabeedile endale.

Kas prootonpumba inhibiitorid (nt omeprasool) suurendavad riski koos metformiiniga?

Jah. PPI-d vähendavad maohappe hulka, mis on samuti vajalik B12-vitamiini vabanemiseks toidust. Kui kasutad korraga metformiini ja PPI-d, on B12-vitamiini taseme languse risk suurem.

Milline B12-vitamiini vorm sobib kõige paremini, kui imendumine on juba häiritud?

Sublingvaalne (keele alla manustatav) vorm võib olla üks võimalus, kui imendumine on häiritud. Raske puuduse korral otsustab arst süstitava vormi kasutamise üle.

Allikad

1. Kliinikum.ee. Vitamiin B12 defitsiitne aneemia
2. Kliinikum.ee. Vitamiin B12 defitsiitne aneemia – riskirühmad
3. Euroopa Ravimiamet (EMA). Xigduo, INN-dapagliflozin and metformin – teaduslikud järeldused
4. Niafar M, Hai F, Porhomayon J, et al. The role of metformin on vitamin B12 deficiency: a meta-analysis review. Intern Emerg Med 2015;10:93-102
5. Vahendanud Vallo Volke. Pikaaegne metformiinravi põhjustab B12-vitamiini defitsiiti. Eesti Arst 2010;89(6):437-438, viidates: Jager J, Kooy A, Lehert P, et al. Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial. BMJ 2010;340:c2181
6. Multitsentriline uuring. The effects of daily dose and treatment duration of metformin on the prevalence of vitamin B12 deficiency
7. ICONFIT. B-vitamiinid ja B12 – energia, närvisüsteemi tugi ja puudus
8. Euroopa Toiduohutusamet (EFSA). Dietary Reference Values for vitamin B12 (kobalamiin) – projektifail DRV.xlsx

Teemad: b12-vitamiin · puudus · koostoimed · väsimus