K2-vitamiin ja varfariin: miks isegi väike annus võib INR-i muuta

Teemad: k-vitamiin · koostoimed · kõrvaltoimed · d-vitamiin

K2-vitamiin ehk menakinoon on rasvlahustuv vitamiin, mida keha kasutab teatud valkude aktiveerimiseks: osa neist osaleb vere hüübimises, osa suunab kaltsiumi luudesse. Varfariin on ravim, mis teeb vastupidist. See pärsib K-vitamiini ringlust maksas ja aeglustab seeläbi vere hüübimist. Kui K2-vitamiin ja varfariin satuvad samasse ravimikarpi, töötavad nad sama ahela kallal vastassuunas.

Varfariini lugu algas 1920. aastatel Põhja-Ameerikas salapärasest haigusest: hallitanud mesikaheina söönud veised surid verejooksu tõttu. Heinast leitud aine sünteetilisest sugulasest sai hiljem rotimürk ja sellest omakorda üks ajaloo enim välja kirjutatud ravimeid.¹³ Eestis müüakse varfariini Marevani nime all.⁹

K2-vitamiin on praegu apteegiriiulil trendikas, enamasti D3-vitamiini paarilisena. Kuna K-vitamiini kaks vormi, K1 ja K2, täidavad kehas eri ülesandeid, jääb kergesti mulje, et K2 vere hüübimist ei puuduta. Maksa jaoks see nii ei ole: K-vitamiini koostoimed ravimitega puudutavad eelkõige varfariini ja seal loeb iga mikrogramm.

K-vitamiin ja varfariin: kaks vastandlikku jõudu maksas

Varfariini toimekoht ei ole veri, vaid maks. Seal toodetakse hüübimisfaktoreid ehk valke, mis peatavad verejooksu. Et need tööle hakkaksid, vajavad nad K-vitamiini. Varfariin takistab kasutatud K-vitamiini taastumist aktiivseks vormiks, mistõttu maks toodab vähem töövõimelisi hüübimisfaktoreid.⁷, ¹¹

Seepärast nimetatakse varfariini K-vitamiini antagonistiks. K-vitamiin ja varfariin on tasakaalus nagu kaalukausid: mida rohkem K-vitamiini maksa jõuab, seda nõrgem on ravimi toime. Ravimi omaduste kokkuvõte ütleb seda otse. Toiduga saadav rikkalik K-vitamiin vähendab varfariini toimet, halvenenud imendumine (näiteks kõhulahtisuse ajal) aga tugevdab seda.⁷

Tasakaalu mõõdetakse INR-iga. Ilma ravita on INR ligikaudu 1, varfariinravi eesmärk on enamasti 2,0–3,0 ja südameklapi proteesi järel 2,5–3,5.⁷ Madalam väärtus tähendab suuremat trombiohtu, kõrgem suuremat verejooksuohtu.

Muutused ei ilmne kohe, sest hüübimisfaktorid uuenevad erineva kiirusega. Faktor VII poolväärtusaeg on 4–7 tundi, faktor II oma kuni 50 tundi. Seetõttu hakkab ravi trombe usaldusväärselt ennetama alles umbes viiendal päeval ja pärast lõpetamist kaob toime 4–5 päevaga.⁷ Sama viivitus kehtib toidulisandi puhul: väike K-vitamiini annus muudab INR-i alles päevade jooksul. Seepärast ei ole seos preparaadi ja analüüsitulemuse vahel sageli ilmne.

K2-vitamiin ja INR: mida näitas annuse uuring

Et K-vitamiin langetab INR-i, on teada varfariini kasutuselevõtust peale. Küsimus on selles, kui palju K-vitamiini on “palju”. Toidust saadava K1-vitamiini ehk fillokinooni puhul on vastus üsna selge: mõju avaldab suur ja järsk muutus menüüs, mitte üks salatitaldrik. K2-vitamiiniga on lugu teine, sest menakinoonid käituvad kehas teisiti.

Poolväärtusaeg: miks MK-7 püsib kehas päevi

Toidulisandites on K2-vitamiin enamasti MK-7 kujul, mis saadakse fermenteeritud sojast ehk nattost. Hollandi uurijad võrdlesid 2007. aastal tervetel vabatahtlikel sünteetilist K1-vitamiini ja MK-7-t. Mõlemad imendusid hästi ja jõudsid veres tipuni umbes 4 tunni pärast. Erinevus ilmnes hiljem. MK-7 poolväärtusaeg on väga pikk, mistõttu selle tase veres püsib stabiilsemana ja pikaajalisel kasutamisel koguneb see 7–8 korda kõrgemale tasemele kui K1-vitamiin.²

Praktikas tähendab see, et MK-7 ei kao kehast järgmiseks hommikuks ja iga uus tablett lisandub eelmise jääkidele. Samas uuringus hoiatasid autorid, et preparaadid, mis annavad 50 µg MK-7 päevas või rohkem, võivad suukaudset antikoagulantravi kliiniliselt olulisel määral mõjutada.²

10, 20 ja 45 mikrogrammi – väiksem kogus kui tavalises tabletis

Täpsem vastus tuli 2013. aastal. Maastrichti ülikooli uuringus said 18 tervet vabatahtlikku 4 nädala jooksul atsenokumarooli, mis kuulub varfariiniga samasse K-vitamiini antagonistide rühma. Sihtväärtuse INR 2,0 saavutas 15 osalejat. Järgmise 6 nädala jooksul lisati ravile järk-järgult suurenevad MK-7 annused: 10, 20 ja 45 µg päevas.¹

Tulemus näitas selget seost annusega, kuid inimeste vahel olid erinevused suured. Annus 45 µg päevas langetas rühma keskmist INR-i ja mitteaktiivse hüübimisfaktori II hulka ligikaudu 40%. Ka väiksemad annused ei olnud neutraalsed. Kaks hematoloogi hindasid teineteisest sõltumatult, et 10 µg langetas INR-i arvestataval määral vähemalt 40%-l ja 20 µg vähemalt 60%-l osalejatest.¹ Uurijate järeldus oli, et MK-7 preparaate tuleks K-vitamiini antagonistidega ravi ajal vältida.

See, kuidas K2-vitamiin mõjutab INR-i, sõltub seega nii annusest kui ka inimesest. Ühel ei muutu midagi, teisel langeb INR juba annusega, mis on väiksem kui 2013. aastal tavaline müügiannus 45 µg.¹ Ette pole võimalik öelda, kumba rühma keegi kuulub.

Oluline: uuringus kasutati atsenokumarooli, mitte varfariini. Mõlemad on K-vitamiini antagonistid ja toimivad sama mehhanismi kaudu, kuid varfariini kasutajate kohta nii täpseid annuse ja mõju andmeid ei ole.

Kas varfariiniga tohib K2-vitamiini võtta?

Varfariini kasutajal on K-vitamiiniga paradoksaalne suhe. Ühelt poolt nõrgendab K-vitamiin ravimi toimet, teiselt poolt on uuringud näidanud, et patsientidel, kelle INR kõigub seletamatult, on toidust saadava K-vitamiini kogus väiksem kui neil, kelle ravi on stabiilne.³ Vähene K-vitamiin ei tee ravi ohutumaks – see teeb selle ettearvamatumaks.

Stabiilsus, mitte keeld

Inglise uurijad andsid 70 ebastabiilse INR-iga varfariini kasutajale 6 kuu jooksul iga päev kas 150 µg K1-vitamiini või platseebot. K-vitamiini rühmas kasvas aeg sihtvahemikus keskmiselt 28 protsendipunkti, platseeborühmas 15. Ravi kontroll paranes 33 patsiendil 35-st, platseeborühmas 24-l 33-st.³

Hilisemad uuringud on andnud tagasihoidlikuma tulemuse. Kanada uuringus vähendas 200 µg K1-vitamiini päevas INR-i kõikumist, kuid aeg sihtvahemikus ei muutunud ja kõikumist seostati sõltumatult hoopis alkoholi, annustamisvigade ja vahele jäänud INR-i kontrollidega.⁵ Metaanalüüs, mis hõlmas 626 patsienti, ei leidnud 100–200 µg K-vitamiini mõju verejooksudele ega trombidele ning aeg sihtvahemikus pikenes vaid 3,5 protsendipunkti.⁴

Miks see otsus kuulub raviarstile

Kõigis neis uuringutes kasutati K1-vitamiini kindla annusega, INR-i jälgiti tihedalt ja varfariini annust kohandati vastavalt. Tegu oli arsti juhitud raviga. Pika poolväärtusajaga MK-7 käitub teisiti ning selle lisamine ilma varfariini annust ümber arvutamata võib INR-i sihtvahemikust välja viia.

Samal ajal on varfariini kasutajatel K2-vitamiini puuduse risk tavapärasest suurem, sest ravim ise pärsib K-vitamiinist sõltuvate valkude aktiveerumist. Seda saab ravis arvesse võtta ainult raviarst.

Marevan ja K-vitamiin toidus

Marevani infoleht ei keela rohelisi köögivilju. Nõue on nende stabiilne kogus: K-vitamiini saamine peab olema võimalikult ühtlane ja järske toitumismuutusi tuleb vältida.⁸ Erand on jõhvikamahl ja teised jõhvikatooted, mis võivad varfariini toimet tugevdada ja mida tuleks vältida.⁷ Nii ei välista Marevan ja K-vitamiin teineteist, kui salatikausi suurus nädalast nädalasse drastiliselt ei muutu.

Eesti tromboosialane patsiendiinfo sõnastab selle lihtsalt. Süüa võib kõike, eesmärk on saada iga päev ühesugune kogus K-vitamiini ja rohelisi köögivilju lisatakse menüüsse tasapisi.¹⁰

Sama loogika kehtib ka vastupidi. Kui toidust saadakse vähe K-vitamiini, sõltub keha rohkem soolebakterite toodetud K2-vitamiinist ning kõhulahtisus või antibiootikumikuur võib varfariini toimet tugevdada.⁷

K2-vitamiini leidub eelkõige loomsetes ja fermenteeritud toitudes: lihas, maksas, võis, munakollases, juustus, kohupiimas ja nattos. Hollandi uuringus oli K2-vitamiini tase veres pärast natto söömist umbes 10 korda kõrgem kui K1-vitamiini tase pärast spinati söömist ning uurijate hinnangul alahinnatakse K2-vitamiini võimalikku mõju antikoagulantravile.¹² Varfariini kasutajale kehtib siin sama reegel mis rohelise puhul: juustu- või nattokogus ei tohiks järsult muutuda.

Võrdluseks: täiskasvanu piisav päevane K-vitamiini kogus (K1-vitamiinina) on 70 µg. Uuringus muutis INR-i juba 10 µg MK-7 ehk seitsmendik sellest.¹

[annus]

K2-vitamiin ja uued antikoagulandid

Apiksabaan, rivaroksabaan, edoksabaan ja dabigatraan kuuluvad otsese toimega suukaudsete antikoagulantide rühma. Dabigatraan pärsib otse trombiini, ülejäänud kolm aga hüübimisfaktorit Xa.⁶ Et nende toime ei kulge K-vitamiini tsükli kaudu, ei sõltu otsese toimega antikoagulandid K-vitamiinist.

Uutel antikoagulantidel on kindel annus, mida ei pea INR-i järgi kohandama, ja regulaarseid hüübimisanalüüse ei tehta, sest INR ei peegelda nende toimet usaldusväärselt.⁶, ⁹ Seevastu on neil lühike toimeaeg ja juba 1–2 annuse vahelejätmine võib trombivastase kaitse katkestada.⁹

Mehaanilise südameklapiga ning mõõduka või raske mitraalstenoosiga patsientidele on varfariin endiselt valikravim, sest uusi antikoagulante neil näidustustel ei kasutata.⁶

Igapäevakeeles nimetatakse verevedeldajaks ka trombotsüütidele toimivaid ravimeid, näiteks väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet ja klopidogreeli. Need mõjutavad trombotsüütide talitlust ja K-vitamiinist sõltuvaid hüübimisfaktoreid ei puuduta. Koos varfariiniga suurendavad nad aga tõsiste verejooksude ohtu.⁷

Apiksabaani, rivaroksabaani või ainult atsetüülsalitsüülhapet kasutava inimese jaoks ei ole K2-vitamiin seega samasugune risk nagu varfariini kasutajale.

D3 ja K2 purgis – kus K-vitamiin peidus on

K-vitamiin ei ole alati pakendi esiküljel. D-vitamiini ja K2 kombinatsioon on apteegiriiulil üks populaarsemaid, kuid K-vitamiini leidub ka paljudes multivitamiinides ja luudele mõeldud kompleksides. D3 ja K2 kombinatsioon verevedeldaja kasutajal ei ole neutraalne valik, isegi kui ostja mõtleb eelkõige D-vitamiinile.

Etiketil võib K-vitamiin olla kirjas mitmel kujul: fillokinoon (K1), menakinoon, MK-7 või lihtsalt K-vitamiin. Protsent, mida etikett näitab, arvutatakse toitumisalase võrdluskoguse 75 µg põhjal. Näiteks 100% tähendab 75 µg ehk seitse ja pool korda rohkem kui annus, millega uuringus INR-i muutused algasid.¹

Marevani ravi ajal loeb toidulisand sama palju kui taldrik. Ravimi omaduste kokkuvõtte järgi võivad suured K-vitamiini annused tekitada varfariini suhtes resistentsuse, mis võib püsida üle nädala, ning varfariini toimet tugevdavad ka A- ja E-vitamiin.⁷

K2-vitamiin ja verevedeldaja: neli sammu enne otsust

Kui verevedeldaja kõrvale plaanitakse K2-vitamiini, aitavad neli sammu vältida üllatusi INR-i analüüsis.

1. Samm 1: selgitada välja, milline verevedeldaja on kasutusel

   Ravimi nimi on pakendil ja retseptil. Marevan ehk varfariin on K-vitamiini suhtes tundlik. Apiksabaan, rivaroksabaan, edoksabaan ja dabigatraan ei ole, samuti mitte trombotsüütidele toimivad atsetüülsalitsüülhape ja klopidogreel. Kui nimi jääb segaseks, saab apteeker retsepti üle kontrollida.

2. Samm 2: kontrollida kõigi preparaatide etikette

   Koostisest otsitakse sõnu K-vitamiin, fillokinoon, menakinoon ja MK-7. Üle vaadatakse ka multivitamiinid, D3-vitamiini kombinatsioonid ja luudele mõeldud kompleksid, mitte ainult eraldi K2-preparaadid.

3. Samm 3: mitte alustada ega lõpetada omapäi

   Kui K-vitamiini sisaldavat preparaati hakatakse võtma, võib INR langeda ja trombioht suureneda. Kui juba kasutatav preparaat järsku ära jäetakse, võib INR tõusta ja verejooksuoht suureneda. MK-7 pika poolväärtusaja tõttu ilmneb muutus alles päevade jooksul.

4. Samm 4: rääkida raviarsti või antikoagulantravi õega

   Kaasa võetakse preparaadi pakend või foto koostisest. Kui otsustatakse preparaati kasutada või sellest loobuda, pannakse aeg ka INR-i lisakontrolliks, et varfariini annust saaks vajadusel kohandada. Ravimi omaduste kokkuvõte soovitab INR-i sagedamini kontrollida alati, kui raviskeemis midagi muutub.⁷

Proviisori kommentaar

Apteegis juhtub, et Marevani kasutamine selgub alles siis, kui D3+K2 purk on juba korvis. Küsimus “kas see mulle sobib?” tuleb siis pigem hilja kui vara.

Vähetuntud fakt: MK-7 koguneb pikaajalisel kasutamisel verre 7–8 korda kõrgemale tasemele kui K1-vitamiin.² Seepärast ei piisa sellest, et esimese nädala INR oli korras. Mõju võib avalduda alles siis, kui tase on kogunenud.

• Iga uue toidulisandi ostmisel tasub apteegis Marevanist rääkida, et koostis saaks koos üle vaadatud.
• Kui K2-vitamiin ja varfariin on juba pikemat aega koos kasutusel ja INR on stabiilne, ei tasu preparaati omapäi lõpetada, sest ka see muudab INR-i.
• Ka uute antikoagulantide puhul tasub enne uut preparaati nõu küsida, kuigi K-vitamiin nende toimet ei mõjuta.

K2-vitamiin sobib hästi neile, kes verevedeldajat ei kasuta või kelle ravim ei toimi K-vitamiini kaudu. Varfariini puhul on see raviarsti otsus.

Hoiatus: kui INR on ootamatult langenud või tõusnud ja viimastel nädalatel on lisandunud uus toidulisand, tuleb sellest kohe raviarstile või antikoagulantravi õele teada anda.

KKK

Kas Marevaniga on kõrvaltoimeid?

Sagedaim kõrvaltoime on verejooks. Ravimi omaduste kokkuvõtte järgi esineb verejookse kokku umbes 8% patsientidest aastas, neist raskeid umbes 1% ja surmaga lõppevaid 0,25%. Sagedased on ka iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus.⁷ Verejooksuoht suureneb, kui INR ületab oluliselt sihtväärtuse, seepärast tuleb ka K2-vitamiini lisamine raviarstiga läbi arutada.

Mis on normaalne INR?

Ilma verevedeldajata on INR ligikaudu 1. Varfariinravi ajal on sihtvahemik enamasti 2,0–3,0, südameklapi proteesi järel 2,5–3,5, ning stabiilse ravi korral kontrollitakse INR-i tavaliselt kord 4 nädala jooksul.⁷ Varfariini kasutaja jaoks ei ole “normaalne” INR seega sama mis tervel inimesel.

Kas suure D-vitamiini annuse juurde peab K2-vitamiini võtma?

Varfariini kasutajale on K2-vitamiini lisamine D-vitamiini kõrvale raviarstiga arutatav otsus. Ametlikku nõuet D-vitamiini kõrvale K2-vitamiini võtta ei ole. Täiskasvanu piisav päevane D-vitamiini kogus on 15 µg ja talutav ülemine piir 100 µg.

Kas varfariini kõrvale tohib K2-vitamiini võtta?

Ainult raviarsti otsusel ja INR-i jälgimisega. Uuringus langetas juba 10 µg MK-7 päevas INR-i märgatavalt vähemalt 40%-l osalejatest.¹ Preparaadi lisamisel või lõpetamisel võib olla vaja varfariini annust kohandada.

Kas apiksabaani või rivaroksabaani kõrvale võib K2-vitamiini võtta?

Apiksabaan ja rivaroksabaan pärsivad hüübimisfaktorit Xa ega toimi K-vitamiini kaudu, seega K2-vitamiin nende toimet ei muuda.⁶ Uut toidulisandit tasub siiski arsti või apteekriga arutada, sest mõni teine preparaat võib verejooksuohtu mõjutada.

Allikad

1. Theuwissen E, Teunissen KJ, Spronk HM, Hamulyák K, Ten Cate H, Shearer MJ, Vermeer C, Schurgers LJ. Effect of low-dose supplements of menaquinone-7 (vitamin K2) on the stability of oral anticoagulant treatment: dose-response relationship in healthy volunteers. J Thromb Haemost. 2013;11(6):1085–1092.
2. Schurgers LJ, Teunissen KJ, Hamulyák K, Knapen MH, Vik H, Vermeer C. Vitamin K-containing dietary supplements: comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived menaquinone-7. Blood. 2007;109(8):3279–3283.
3. Sconce E, Avery P, Wynne H, Kamali F. Vitamin K supplementation can improve stability of anticoagulation for patients with unexplained variability in response to warfarin. Blood. 2007;109(6):2419–2423.
4. Lam J, Schulman S, Witt DM, Vandvik PO, Qayyum F, Holbrook AM. Anticoagulation control with daily low-dose vitamin K to reduce clinically adverse outcomes and international normalized ratio variability: a systematic review and meta-analysis. Pharmacotherapy. 2013;33(11):1184–1190.
5. Majeed H, Rodger M, Forgie M, Carrier M, Taljaard M, Scarvelis D, Gonsalves C, Rodriguez RA, Wells PS. Effect of 200μg/day of vitamin K1 on the variability of anticoagulation control in patients on warfarin: a randomized controlled trial. Thromb Res. 2013;132(3):329–335.
6. Steffel J, Collins R, Antz M jt. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation. Europace. 2021;23(10):1612–1676.
7. Orion Corporation. Marevan 3 mg ja Marevan Forte 5 mg tabletid. Ravimi omaduste kokkuvõte. Ravimiametis kinnitatud märtsis 2014.
8. Orion Corporation. Marevan 3 mg tablett. Pakendi infoleht: teave kasutajale.
9. Tromboosialane info arstile ja patsiendile. Ravi.
10. Tromboosialane info arstile ja patsiendile. Marevanravi ja dieet.
11. Tromboosialane info arstile ja patsiendile. Sagedasemad küsimused ja vastused.
12. Schurgers LJ, Vermeer C. Determination of phylloquinone and menaquinones in food. Effect of food matrix on circulating vitamin K concentrations. Haemostasis. 2000;30(6):298–307.
13. Wardrop D, Keeling D. The story of the discovery of heparin and warfarin. Br J Haematol. 2008;141(6):757–763.

Teemad: k-vitamiin · koostoimed · kõrvaltoimed · d-vitamiin